Неизвестна ни дата рождения этого человека, ни имя его отца. Первое упоминание о Брюховецком относится к 1650 году, когда он был записан в гетьманскую чигиринскую сотню. Известно также, что продолжительное время он был старшим слугой у Богдана Хмельницкого. После смерти своего господина Брюховецкий остался в той же должности при его сыне Юрии, которого сопровождал в Киев, куда тот отправился для обучения в академии. Также он активно участвовал в возвращении своему новому господину звания гетьмана.
После того как Юрий Хмельницкий стал гетьманом, Брюховецкий ушел от него и, говоря современным языком, занялся собственной политической карьерой: он сам решил стать гетьманом. Понимая, насколько важно привлечь на свою сторону низовую общину и заручиться ее поддержкой, он выставлял себя поборником простого народа, врагом старшин и их аристократических стремлений. Вскоре он снискал себе общее уважение и широкую популярность и был выбран кошевым атаманом. Свои дальнейшие замыслы он скрывал под маской скромности. В Сечи Брюховецкий прожил три года (с 1659 по 1662 год), по выражению летописца Велички, «в добром захованю и в ласце всего войска Низового».
Вскоре Юрий Хмельницкий не только оказался неспособным к отправлению обязанностей гетьмана, но и изменил незадолго до того данной присяге, — подчинил Украину Польше возобновлением Гадячского договора. Тогда на левой стороне Днепра началось движение против Хмельницкого. Во главе стали нежинский полковник Василий Золотаренко и Переяславльский — Яким Самко, оба рассчитывали на гетьманство.
Брюховецкий воспользовался возникшими раздорами: он съездил в Москву, где расположил к себе многих влиятельных лиц, а летом 1662 года прибыл из Сечи с отрядом запорожцев в лагерь главного начальника русских войск в Малороссии князя Ромодановского, которому предложил свои услуги для похода против Хмельницкого. Снискав расположение Ромодановского и пользовавшегося царским благоволением Мефодия, блюстителя Киевской митрополии, Брюховецкий явился в глазах московского правительства самым желательным гетманом Малороссии.
По царскому указу 1663 года были назначены выборы гетьмана; в Нежине была собрана так называемая черная Рада, на которой Брюховецкий был провозглашен гетьманом, благодаря поддержке запорожцев, народа и части городовых казаков. Вскоре последовало и утверждение этого избрания царем Алексеем. Через несколько месяцев после своего избрания Брюховецкий приказал казнить в Борзне полковников Самка, Золотаренка и Силича и сослал в Сибирь многих их приверженцев.
Почти три первых года своего гетьманства Брюховецкий провел в непрерывной войне с гетьманом Павлом Тетерей, который сменил Хмельницкого на правой стороне Днепра, а также с поляками, которые поддерживали Тетерю. В то же время он безуспешно старался подчинить своей власти отдельные города и полки, находившиеся на правой стороне Днепра. В Левобережной Украине Брюховецкий далеко не оправдал надежд народа. Казненных или сосланных им старшин он заменил своими приближенными, проявившими страшное корыстолюбие. Сам Брюховецкий, опасаясь за прочность своей власти, постоянно прибегал к казням, ссылкам, конфискациям. Желая заручиться твердой поддержкой Москвы, Брюховецкий отправился туда в 1665 году с огромной свитой (более 500 человек); его ожидал теплый и радушный прием, сам он получил сан боярина, сопутствовавшие ему полковники — звание дворян, и все они — поместья; Брюховецкий тут же женился на москвичке (по одним сведениям — на дочери князя Дмитрия Долгорукого, по другим — на дочери боярина Федора Шереметева). Но Брюховецкий должен был отказаться от тех статей Переяславльского договора, которые обеспечивали административное и финансовое самоуправление Малороссии. Эти части управления Брюховецкий уступал московским воеводам, которые должны были принять в свое ведение малороссийские полковые города и поселиться в них с отрядами московского войска. В 1666 году состоялась передача всех полковых городов воеводам, начавшим перепись населения, наложение разных податей и налогов и т. д.
По возвращении из Москвы Брюховецкий окружил себя пышностью, сделался крайне надменным, стал удаляться от военных дел. Народное брожение против гетьмана, полковников и воевод скоро стало повсеместным. Андрусовский договор объединил всех недовольных.
Видя шаткость своего положения и стремясь возвратить себе прежнюю популярность, Брюховецкий решился изменить Москве: в 1668 году он созвал преданных ему полковников в Гадяч на тайное совещание, на котором было решено поднять восстание против воевод.
Народ частично реализовал эту идею: воеводы были частью перебиты, частью изгнаны, но народного доверия Брюховецкий не вернул. Тогда он растерялся и стал искать помощи у крымского хана и турецкого султана. Высланные против Брюховецкого московские войска, под начальством князя Ромодановского, заняли два пограничных города — Котельву и Опошню.
С небольшим наемным отрядом Брюховецкий медленно пошел было навстречу Ромодановскому, но остановился близ села Диканьки, на урочище «Сербинское поле» и, вероятно, готов был сдаться.
Между тем гетьман Правобережной Украины Петр Дорошенко, которого уже давно звали к себе многие левобережные полки, переправился через Днепр и двинулся к Опошне. На пути он наткнулся на лагерь Брюховецкого, остановился вблизи и позвал Брюховецкого в свой лагерь. Насильно приведенного туда Брюховецкого встретил град всеобщих упреков, обвинений и оскорблений. «За вкричением некиих слов от Дорошенки к Бруховецкому», Дорошенко приказал приковать Брюховецкого к пушке и при этом сделал знак рукой. Толпа забила его до смерти. Дорошенко потом утверждал, что он не велел убивать Брюховецкого.