Родился в Суботове (неподалёку от Чигирина) от Анны Сомковны (Сомко), первой жены Богдана Хмельницкого.
Еще при жизни отца он, шестнадцатилетним юношей, был избран гетьманом, затем снова провозглашен гетьманом после смерти Богдана Хмельницкого. Гетьманская власть оказалась, однако, не под силу шестнадцатилетнему юноше, и Юрий уступил её Выговский, сам же отправился учиться в киевскую духовную академию.
В 1659 году Выговский заключил с полякам Гадячский договор. Это вызвало среди казаков раздражение. Шурин Богдана Хмельницкого, Яким Самко, рассчитывая сам сделаться гетьманом, созвал казацкую раду у местечка Германовки, которая низложила Выговского. Юрий Хмельницкий послал в Запорожье доверенного слугу своего отца, Ивана Брюховецкого, и просил запорожцев поддержать его кандидатуру на гетьманство. На раде возле Белой Церкви Юрий был провозглашен гетьманом единогласно, а вслед затем на раде близ Ржищева было постановлено ходатайствовать перед русским царем о расширении прав малорусского народа, в смысле усиления гетьманской власти и утверждения самостоятельности малорусской церковной иерархии.
Русский воевода князь Трубецкой не принял этого ходатайства и потребовал созвать новую раду в Переяславле. Здесь в октябре снова был избран гетьманом Юрий, которого российская администрация сразу вынудила подписать т.н. Переяславские статьи, сильно ограничивавшие власть гетьмана и автономию Украины.
Положение нового гетьмана было чрезвычайно трудное в виду предстоявшей войны с Польшей и разлада между стремлениями старшины и народа внутри Малороссии. В первую очередь Юрий Хмельницкий занял столицу Чигирин, где находились склад казацкой артиллерии и казна Выговского.
В 1660 году боярин Василий Борисович Шереметьев выступил с большим отрядом из Киева против Польши. Юрий должен был принять участие в этом походе и шёл с казаками за русским войском. Русско-казацкая армия Шереметьева была остановлена под Любаром, где воевода занял оборону, пытаясь дождаться подхода Хмельницкого. Когда стало ясно, что Хмельницкий не придет, Шереметьев начал отвод армии к Чуднову, где рассчитывал соединиться с гетьманом. Под местечком Чудновым Шереметьев был окружен польско-татарской армией. Осадив воеводу, поляки с татарами двинулись против гетьмана и осадили под Слободищем. Под давлением группы правобережных полковников во главе с генеральным обозным Тимофеем Носачем, Юрий 15 октября вступил в переговоры и сдался полякам на условиях Слободищенского трактата, ужесточавшего условия Гадячского договора. Юрий принес присягу на верность королю перед польским комиссаром Станиславом Беневским, влиянию которого он с этой поры и подчинился. Капитуляция гетьмана катастрофически сказалась на положении русско-казацкой армии Шереметева, хотя большинство казаков не последовало за гетьманом и осталась в лагере воеводы. 4 ноября Шереметьев капитулировал.
Когда слух о подданстве Юрия полякам распространился на левом берегу Днепра, дядя гетьмана Яким Сомко поднял там казацкие полки. Борьба между ним и Юрием продолжалась с переменным успехом в течение всего 1661 года. Летом 1662 года Юрий Хмельницкий осадил Сомка в Переяславле. В то время на помощь Сомку двигались русские полки из Слободской Украины под начальством князя Григория Ромодановского. Юрий стал отступать за Днепр и 16 июня, против Канева, потерпел сильное поражение от войск Сомка и Ромодановского.
В конце 1662 года Хмельницкий созвал в Корсуне раду, отказался от гетьманства и решил постричься в монахи. Гетьманом был избран Павел Тетеря. Юрий был пострижен в Корсунском монастыре и получил имя Гедеона. Но монашество не дало ему покоя. Обвиненный Тетерей в сношениях с казацкой старшиной, Юрий был в 1664 году арестован, отвезен во Львов и посажен в крепость. Его освободили только в 1667 году, после смерти Тетери.
Позже был взят в плен татарами и отправлен в Стамбул. С Юрием обошлись в Турции милостиво и поместили в одном из греческих монастырей. Там он оставался несколько лет, пока не понадобился турецкому правительству.
В 1676 году Дорошенко отказался от гетьманства и отдался под власть России, но турецкое правительство не отказалось от притязаний на Правобережную Украину. Турецкая армия двинулась к Чигирину. На место Дорошенко Турция решила поставить гетьманом Юрия Хмельницкого, который сбросил с себя монашескую рясу и сопровождал турецкое войско. Предполагалось, что он будет носить звание не только гетьмана запорожского, но и князя сарматийского и править Правобережной Украиной в качестве турецкого вассала.
Поход турок в 1677 году был неудачен. Юрий помышлял о побеге к христианам, но турки за ним зорко следили. В 1678 году Чигирин был взят турками и разрушен; русские войска ушли за Днепр. Правобережная Украина была разорена вконец. Юрий Хмельницкий поселился в Немирове и правил под надзором турецкого паши. Постоянные поборы, взыскания, казни в припадках умопомешательства заставили турецкое правительство устранить в 1681 году Юрия Хмельницкого от гетьманства.
На его место был назначен молдавский господарь Дука, но в конце 1683 года он был захвачен в плен поляками, а на его место снова был назначен Юрий Хмельницкий.
Постоянные бесцельные казни и угнетения народа заставили турецкого пашу арестовать Юрия; он был привезен в Каменец-Подольский, приговорен к смертной казни и задушен, а труп его брошен в воду. Это было в конце 1685 года.